De ontwikkeling en impact van Nanobodies®
De ontwikkeling en impact van Nanobodies®
Begin jaren negentig. Een verschroeiend hete veemarkt in Rabat, Marokko. Een Belgische wetenschapper, Serge Muyldermans, gaat een gesprek aan met een lokale handelaar. Hoewel Serge zich duidelijk niet in zijn natuurlijke habitat bevindt, ziet hij er opgewonden uit. De kameel die hij zojuist voor 40.000 Belgische frank heeft gekocht – nu zo’n 1000 euro – zou wel eens het begin kunnen inluiden van een veelbelovend nieuw onderzoek voor hem en wijlen VUB-professor Raymond Hamers. Wat ze echter niet weten, is dat ze op het punt staan een van de meest succesvolle internationale biotech-verhalen ooit te schrijven.
‘Fast forward’ naar 2021. Meer dan 3 decennia aan onderzoek over kamelen- en lamabloed heeft geleid tot meerdere ontwikkelingen met veel impact. In de loop der jaren zijn vijf VIB-spin-offs opgericht, tientallen potentiële medicijnen ontwikkeld en de grootste biotech-overname in de Belgische geschiedenis vond plaats in 2018, toen de Franse farmareus Sanofi het biotechbedrijf Ablynx overnam voor 3,9 miljard euro.
En het onderzoek is allesbehalve afgerond. Sinds 1996 fungeert het VIB-VUB Centrum voor Structurele Biologie (Engels), geleid door professor Jan Steyaert, als broeikamer voor doorbraken in dit veelbelovende domein. Op dit eigenste moment zijn wetenschappers bezig met het ontwikkelen van nieuwe innovaties op het vlak geneeskunde, diergeneeskunde en gewasbescherming. Alle vinden ze hun oorsprong in wat in 1989 een doodgewone dag leek.
De grensverleggers
Serendipiteit ontmoet nieuwsgierigheid
Een gewone dag aan de universiteit in 1989. Biologiestudenten van de VUB kijken niet echt uit naar hun labo immunochemie, waar ze antilichamen – stoffen die binnendringende ziekten aanvallen – van dieren zoals muizen, honden, konijnen en vogels moeten opsporen en klasseren. Het is een experiment met voorspelbare resultaten: alle antilichamen zijn min of meer gelijk. Totdat professor Raymond Hamers voorstelt om ook het bloed van dromedarissen te testen, omdat hij toevallig nog wat bloedmonsters in de diepvriezer heeft liggen van een eerder onderzoeksproject over slaapziekte.
Wanneer de professor het werk van zijn studenten bekijkt, lijken sommige resultaten niet te kloppen. Misschien hebben de studenten de gegevens gewoon verkeerd geïnterpreteerd? Hamers beslist echter verder te kijken dan de voor de hand liggende verklaring. Wanneer postdoctoraal onderzoeker Serge Muyldermans tot exact dezelfde conclusies komt, zijn beide mannen stomverbaasd. Antilichamen van dromedarissen, en meer bepaald van alle kameelachtigen, lijken een unieke en eenvoudige structuur te delen – een structuur die een enorm potentieel zou kunnen bieden voor een breed scala van toepassingen.
Maar in 1989 bestond er nog geen VIB, geen biotech-ecosysteem, geen substantiële financiering en geen professioneel systeem voor technologieoverdracht om hun uitvinding te beschermen en verder te ontwikkelen. Hamers en Muyldermans stonden er met andere woorden zo goed als alleen voor.
En zo kwam het dat Serge Muyldermans een paar jaar later op een Marokkaanse markt een kameel kocht om verder onderzoek te doen naar deze bijzondere antilichamen, die kort daarna “Nanobodies®” zouden worden genoemd.
Antilichamen 2.0
Wetenschap gaat soms langs een hobbelig parcours, vooral als je pionierswerk verricht. De eerste jaren werden gekenmerkt door een opeenvolging van ups en downs. Maar ondanks enkele tegenslagen in het lab en de mysterieuze verdwijning van de Marokkaanse kameel (waarschijnlijk gestolen), was het duo in staat hun bevindingen verder te ontwikkelen. Ze slaagden erin één deel van de kameelantilichamen te isoleren, waardoor “zware-keten-antilichamen”, of "Nanobodies®", ontstonden.
Ondertussen ondernam Raymond Hamers stappen om de uitvinding te beschermen. “Het hele octrooiverhaal liep niet van een leien dakje”, zei hij in eerdere interviews. “We hebben het zelfs uit onze eigen zak betaald bij een bureau voor intellectuele eigendom in Parijs. Sterker nog, we waren niet voorzichtig genoeg op het gebied van vertrouwelijkheid en eigendomsrecht van onze uitvinding. We liepen tegen wat problemen aan, maar veel zaken veranderden na onze eerste publicatie in het tijdschrift Nature in 1993. Geleidelijk aan begon iedereen ons serieus te nemen.”
Niet enkel farmaceutische bedrijven probeerden met ons in contact te komen, maar ook overheden begonnen belangstelling te tonen voor wat er in de laboratoria gebeurde. VIB werd opgericht in 1996, en dat was geen dag te vroeg voor deze snelgroeiende nieuwe avontuur. Het toegewijde Innovatie & Business-team van VIB houdt zich uitsluitend bezig met technologieoverdracht en helpt VIB-wetenschappers bij het valorisatieproces. Bioloog Jan Steyaert kwam aan boord om de technologie en het businessplan verder te ontwikkelen. “Het vinden van investeerders was het lastigste deel”, zegt professor Steyaert. “Investeerders hadden de neiging om wetenschappelijke hypes te volgen, die toen vooral synthetische antilichamen betroffen. Wij waren die rare jongens die voorstelden om kamelen te immuniseren (lacht).”
Het zou nog tot 2001 duren vooraleer VIB zijn eerste spin-off oprichtte: Ablynx.
In het kielzog van Ablynx
De oprichting van Ablynx was pas het begin van het succesverhaal van de nanobodies. Onder CEO Mark Vaeck startte Ablynx met 10 werknemers en twee jaar later was dat aantal gestegen tot 27. In 2006, nam de nieuwe CEO Edwin Moses het heft in handen om cruciale stappen in de verdere evolutie van het bedrijf te begeleiden. De pijplijn werd uitgebreid tot 16 nieuwe stoffen die als basis konden dienen voor nieuwe medicijnen. Ablynx groeide verder tot ongeveer 500 mensen en breidde zijn patent portfolio, samenwerkingen met farma en projecten uit. Dit zorgde ervoor dat de binnen- en buitenlandse pers geregeld het bedrijf loofde omdat het Vlaanderen op de internationale biotechkaart neerzette.
In 2018 lanceerde Ablynx het eerste medicijn op basis van nanobodies, caplacizumab, voor de behandeling van aTTP, een zeldzame stollingsstoornis. De successen van Ablynx overtuigden de Franse farmareus Sanofi ervan om het bedrijf in 2018 voor 3,9 miljard euro over te nemen.
Edwin Moses: “Drie jaar na mijn vertrek bij Ablynx, ben ik heel trots om te zien dat Sanofi blijft investeren in het nanobody-platform, zowel in Gent als in de rest van de wereld. En dit met het doel om meer nieuwe geneesmiddelen te maken op basis van deze fantastische technologie. Daar komt nog bij dat een tiental voormalige Ablynx-medewerkers nu zelf CEO geworden zijn. Het is geweldig om getuige te zijn van deze opmerkelijke bijdrage van Ablynx aan de lokale en internationale biotechwereld."
Bovenop de opkomst van Ablynx stimuleerde VIB nieuwe ontwikkelingen in onderzoek naar nanobodies, wat resulteerde in de oprichting van nog vier spin-offs. Biotalys (2013, voorheen AgroSavfe) gebruikt Agrobodies® om plantenziekten in de landbouw te bestrijden. Confo Therapeutics (2015) ontwikkelt een nieuwe klasse van medicijnen en werkt sinds 2017 samen met Roche. ExeVir Bio (2020) zet de technologie in voor de behandeling van Covid-19. En voor Animab ligt de focus op het verbeteren van de darmgezondheid van vee.
Van nano tot mega
Parallel met de oprichting van nieuwe ondernemingen tillen Jan Steyaert en zijn team bij het VIB-VUB Centrum voor Structurele Biologie de technologie voortdurend naar een hoger niveau. In Vlaanderen stelt de VIB Nanobody Core (Engels) de -technologie ter beschikking van academische en industriële partners voor een waaier van toepassingen.
Op vandaag heeft VIB bijgedragen aan meer dan 400 nanobody-gerelateerde publicaties in hoog aangeschreven tijdschriften, de oprichting van verschillende biotechbedrijven en, uiteraard, nieuwe doorbraken. De laatste paar jaar zijn bijvoorbeeld nieuwe “Megabodies”, een nieuw soort nanobodies, toegepast in cryo-elektronenmicroscopie om in te zoomen op de kleinste eiwitten. Of "AcTakines", die gemuteerde cytokines combineren met nanobodies, en die kunnen worden gebruikt in nieuwe behandelingsmethoden voor kanker, immuunaandoeningen of ontstekingsziekten .
En de grondleggers? Zij kunnen trots zijn op wat ze hebben bereikt. De Nobelprijs voor Scheikunde die Brian Kobilka en Robert Lefkowitz in 2012 in ontvangst mochten nemen voor de ontdekking van G-eiwit gekoppelde receptoren, een ontdekking gebaseerd op het baanbrekende structurele biologie-onderzoek bij VIB, kan worden gezien als de ultieme beloning. Jan Steyaert citeert graag Louis Pasteur als hij terugkijkt op de ontwikkeling van zijn geesteskind:
