Frederic en Joost herinneren zich nog precies waar en wanneer ze op hun lumineuze idee kwamen. Het was in 2006 tijdens een gesprek in hun gedeelde kantoor. De twee jonge groepsleiders runden sinds kort hun eigen labo aan VIB, en TANGO - een computeralgoritme dat het duo had ontwikkeld tijdens hun postdoc aan EMBL - was nog maar net gepubliceerd.  

"Het TANGO-algoritme voorspelt in feite welke regio's in eiwitten waarschijnlijk zullen gaan samenklitten wanneer ze om een of andere reden ongevouwen zouden geraken," legt Schymkowitz uit. "We kwamen er mee op de proppen op een moment dat iedereen in het onderzoeksveld gefixeerd was op vragen over enerzijds specificiteit - waarom klit het ene eiwit samen bij ziekte x en het andere bij ziekte y? - en anderzijds toxiciteit - zijn die eiwitophopingen zelf het probleem, of is het eerder een probleem dat dat ene specifieke eiwit nu helemaal verfrommeld en dus onbruikbaar is?" 

TANGO bood een breed venster op alles wat mogelijk kon samenklitten. "Ons uitgangspunt was heel eenvoudig: als álle eiwitten in principe kunnen samenklitten - mits de juiste omstandigheden – dan kunnen we deze prangende vragen oplossen," zegt Rousseau. "We kunnen een eiwit waarvan we de functie goed begrijpen doen samenklitten en kijken waar dat toe zou leiden.” 

"Ik herinner me dat Fré zei: 'Als we de juiste stukken combineren, zouden we in staat moeten zijn om élk eiwit te doen ophopen," zegt Schymkowitz - waarmee hij de kiem legde voor Pept-in, het technologieplatform dat nu door VIB-spin-off Aelin Therapeutics wordt gebruikt om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen. 

Even samenvatten: eiwitten sturen vrijwel alle biologische processen in onze cellen. Ze bestaan uit lange ketens van aminozuren, aan elkaar geregen volgens de code vervat in ons DNA, en vervolgens opgevouwen tot een werkzaam 3D molecule. 

Maar dat vouwproces loopt soms mis, door ongunstige omstandigheden in de cel of door defecten, zoals fouten in ons DNA. Ongevouwen of verkeerd gevouwen eiwitten kunnen niet alleen hun werk in de cel niet naar behoren uitvoeren, ze kunnen ook gaan samenhopen en zo voor afvaloverlast zorgen in onze cellen, die daardoor uiteindelijk zullen afsterven.  

Zo goed als alle eiwitten bevatten zogenaamde ‘aggregatiegevoelige regio’s’, zelfs eiwitten die van nature nooit of zelden samenklitten. Het idee van Schymkowitz en Rousseau was om met opzet heel gericht bepaalde eiwitten te doen samenklitten door een zelf-aangemaakt stukje eiwit in te brengen in de cel. Dat stukje eiwit is zo ontworpen dat het een aggregatie-gevoelige regio omvat die precies overeenkomt met die in het doelwit-eiwit, om zo de ophoping ervan uit te lokken.  

Op die manier wordt iets problematisch—het ophopen van eiwitten in de cel—ingezet als een wapen tegen schadelijke of ongewenste eiwitten of cellen, die we met andere woorden liefst zo snel mogelijk wél vernietigd zien.  

Rousseau: "Als ingenieurs zijn we opgeleid om alles te zien als een machine. We proberen die machine te begrijpen door ze zelf vanaf nul op te bouwen. Als de machine doet wat ze moet doen, betekent het dat je hebt begrepen hoe ze werkt." 

Dekeyser: "Het voorstel van Joost en Fré trok meteen onze aandacht. Het tech transfer team ziet jaarlijks veel uitvindingen, maar slechts een of twee zijn echt transformerend, en dit was er duidelijk een van. We waren er bijna ter plekke van overtuigd dat hun baanbrekende uitvinding het begin kon zijn van een technologieplatform met meerdere toepassingen. Althans conceptueel. Haalbaarheid was een andere vraag, maar als je geconfronteerd wordt met een nieuw idee dat nog nooit eerder is onderzocht, kun je haalbaarheid niet als uitsluitingscriterium gebruiken voor brainstormgesprekken en ontdekkingsonderzoek op de grens van de wetenschap. We wilden zien of we de twee jonge wetenschappers konden inspireren." 

Schymkowitz en Rousseau waren op zijn zachtst gezegd een beetje sceptisch over deze wilde ideeën. Het leek al te gemakkelijk om grote uitspraken te doen over een idee dat op dat moment nog helemaal niets bewezen had. 

Rousseau: "De toepassingen waar zij mee op de proppen kwamen lagen echt mijlenver van onze comfortzone. Wij hadden zelfs nog nooit overwogen met modelorganismen te werken, laat staan dat we hier enige ervaring in hadden! Wij waren waarschijnlijk de laatste twee mensen die echt geloofden dat dit zou kunnen werken." 

Maar het duo was al lang blij dat hun idee van gerichte eiwitophoping op enthousiasme kon rekenen, en wilden het hoe dan ook graag gaan uittesten - ook al bleven hun eigen ambities voorlopig een pak bescheidener. 

"We waren toen nog rookies," mijmert Schymkowitz. De twee hadden hun lab pas drie jaar eerder samen opgestart en waren nog volop bezig naam te maken. "Met onze belangrijkste resultaten uit onze postdoc nog maar net gepubliceerd kende eigenlijk niemand ons en was het niet evident om goede studenten te vinden die bij ons, twee nobele onbekenden, hun doctoraat te komen doen." 

Plotseling bevonden Rousseau en Schymkowitz zich in een rollercoaster van ultra-multidisciplinair onderzoek. "Rudy en Jan overtuigden ons dat als we echt wilden weten hoe waardevol ons idee kon zijn, we het moesten uitproberen in zoveel mogelijk verschillende modelsystemen." 

Dankzij de veelzijdige invalshoeken van het onderzoek aan VIB werden in een mum van tijd samenwerkingen opgezet met mensen die werkten in planten, schimmels, bacteriën, zebravisssen, muizen- en humane cellen... "We waren gewend om alleen met peptiden te werken, en opeens werden we ondergedompeld in experimenten met allerlei complexe modelsystemen, een heleboel verschillende tegelijkertijd."  

Rousseau: "Achteraf bekeken kwam het hele avontuur waarschijnlijk wat vroeg in onze carrière. Het was bij momenten nogal overweldigend." 

"Neem bijvoorbeeld de fantastische mogelijkheden die een instituut als VIB te bieden heeft," voegt Schymkowitz toe. "Dat is echt een droom voor onderzoekers, maar helemaal aan het begin van je carrière kan dit een beetje een mixed blessing zijn. Je bent nog volop bezig je eigen ideeën vorm te geven, en voelt je als een kind in een kamer met te veel speelgoed." 

Al vrij snel stroomden de eerste veelbelovende resultaten binnen voor verschillende modelsystemen. “Wow, zou dit idee écht kunnen werken?” vroeg het duo zich af. 

Maar nu moest het echte werk beginnen: zouden Schymkowitz en Rousseau in de eerste plaats zichzelf ervan kunnen overtuigen dat de effecten die ze zagen specifiek waren, en dat gerichte eiwitaggregatie inderdaad zou kunnen ingezet worden als een kill-switch? 

Bewijzen dat iets werkt is niet zo eenvoudig als het lijkt. Na de bemoedigende eerste resultaten begon het vervelende werk van controleren en opnieuw controleren. In sommige modelsystemen liep dit vlotter dan in andere. Twijfels over de technologie kwamen en gingen in golven, naarmate successen en tegenslagen elkaar afwisselden. 

"Veel mensen realiseren zich niet dat er gemakkelijk zes tot zeven jaar overheen gaan vooraleer je echt onomstotelijk bewijs in handen hebt dat je technologie werkt." 

Beirnaert: "Ik was meteen geïntrigeerd door hoe radicaal nieuw dit idee van gerichte eiwitaggregatie was. Ik was de jaren voordien nauw betrokken geweest bij de ontwikkeling van het Ablynx nanobody platform, en had het samenklitten van eiwitten altijd alleen maar als iets hinderlijks gezien, iets wat je koste wat koste moet zien te vermijden als je probeert om biologicals te produceren.” 

“Het idee achter het Pept-In platform opende totaal nieuwe mogelijkheden om ziektedoelwitten in het vizier te nemen. Je kan er in theorie elk eiwit mee uitschakelen, ongeacht wat dat eiwit doet, welke structuur het precies heeft, of waar in de cel het zich bevindt. Ik besefte meteen dat als de technologie effectief zou werken, het een echte game changer zou zijn voor heel wat verschillende ziektes." 

Schymkowitz: "Els had ervaring in hoe je een nieuwe technologie van het labo tot een fase II klinische studie moet brengen. Ze begreep hoeveel tijd alles in beslag kon nemen. Zij hielp ons om de juiste focus te houden en zorgde voor de broodnodige gemoedsrust voor Frederic en mezelf. Ook al was de weg die voor ons lag nog steeds lang en zwaar, het hielp enorm om ervaren mensen aan boord te hebben die er net als ons voor de lange termijn voor gingen."  

Beirnaert: "We konden elkaar steunen omdat er vanaf het begin veel wederzijds vertrouwen was: Joost en Fré hadden de volledige leiding over de experimenten, en zij vertrouwden mij in mijn rol als investeerders-matchmaker en fondsenwerver." 

"We hebben veel dingen op een onconventionele manier gedaan, gewoon omdat we niet beter wisten," zegt Rousseau. "Dat is waarschijnlijk ons geluk geweest." Tegelijkertijd betekende hun brede aanpak ook dat het team gaandeweg enorm veel middelen had geïnvesteerd. 

Schymkowitz: "De risicoperceptie van durfkapitaal is hier heel anders dan in de VS. Als we daar hadden gewerkt, hadden we waarschijnlijk niet zo ver hoeven te gaan, maar in Europa eisen investeerders veel meer de-risking." 

Langzaam maar zeker begonnen de gegevens en publicaties zich op te stapelen: "Onze eerste publicatie kwam uit in Journal of Molecular Biology. Daarna volgde de eerste data dat gerichte eiwitaggregatie ook werkt in planten. We spraken jarenlang met investeerders, iedereen toonde interesse maar hield de boot af in afwachting van nog meer data." 

Het sleutelmoment kwam toen in 2016 de paper De novo design of a biologically active amyloid uitkwam in het toonaangevende vakblad Science. Dit was echt een belangrijk keerpunt en een enorme opluchting volgens beide wetenschappers.  

"Twee elementen speelden hier een belangrijke rol: enerzijds de doorgedreven samenwerking achter die publicatie, en anderzijds dat we hiermee de werking van gerichte eiwitaggregatie konden bewijzen in een hot domein als oncologie," zegt Beirnaert. "Het betekende echt een kantelpunt waarop alle eerdere gesprekken met investeerders begonnen te kristalliseren tot iets concreets."  

Schymkowitz en Rousseau benadrukken dat het belangrijk is voor jongere collega's om te beseffen dat succesvolle technologie transfer en academische publicaties meer verbonden zijn dan de meesten denken. "Als je intellectuele eigendom en patenten aan het opbouwen bent, moet je misschien aanvaarden dat je data pas met vertraging gedeeld kunnen worden met de buitenwereld. Maar uiteindelijk is een impactvolle wetenschappelijke publicatie, eentje die met andere woorden goed onthaald wordt door collega-onderzoekers, ook enorm belangrijk in de wereld van investeerders. Het geeft geloofwaardigheid aan je idee. Hoe fantastisch het op zichzelf ook is, die erkenning haalt ook anderen over de streep."  

De droom van Aelin kwam tot stilstand in juni 2023. Ondanks indrukwekkende wetenschappelijke resultaten in voorgaande jaren slaagde het bedrijf er door een steeds lastiger wordend investeringsklimaat niet in om extra financiering te krijgen via een tweede investeringsronde. Hierdoor werd het gedwongen om het proces van een geordende afbouw te starten.

"Aelin had aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het vinden van mogelijke behandelingen voor bacteriële infecties en kanker. Het bedrijf stond zelfs op het punt om zijn eerste preklinische kandidaat-medicijn te bepalen," legt voormalig CEO Els Beirnaert uit. "Maar beperkte financiële middelen vormden een uitdaging voor de voortzetting van ons onderzoek en mogelijke toekomstige (pre)klinische ontwikkeling. Investeerders werden enigszins voorzichtig vanwege de combinatie van innovatieve maar complexe technologie en het vroege stadium van de ontwikkeling van het bedrijf."

Desondanks de liquidatie van het bedrijf, worden er inspanningen gedaan om de mogelijkheid van verdere ontwikkeling en benutting van de Pept-in-technologie te onderzoeken, eventueel in andere toepassingsgebieden. De toekomst blijft onzeker, maar de toewijding en passie die het team dreef, zijn duidelijk. Ondanks de uitdagingen die ze tegenkwamen, blijft Aelin Therapeutics een symbool van vastberadenheid en innovatie, met zijn visionaire oprichters en onderzoekers die nieuwe horizonten gaan verkennen en beloven nieuwe technologische avonturen aan te gaan wanneer de kans zich voordoet.